辉瑞新型T790 M靶向药物工艺开发:总产率从5%到34%的一次工艺优

辉瑞等众多药企及研讨人员一直在开发针对T790 M骤变的药物,以让非小细胞肺癌(NSCLC)取得更长的生计时间及更高的生计质量。新的工艺为新型T790 M骤变药物分子1的研发及应用提供了保障,有利于加速其药物开发进程,让我们一同期待其早日上市,造福广阔非小细胞肺癌患者。

 非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型。近年来,靶向药物--EGFR-TKI的使用给非小细胞肺癌的医治带来了很大的改善,现已成为EGFR 基因骤变的晚期非小细胞肺癌的一线疗法。可是,近乎所有的EGFR-TKI(如Gefitinib、Erlotinib)都会在使用后发生耐药性,通过研讨发现,发生耐药性的主要原因之一是:患者在使用EGFR-TKI的过程中发生了进一步的基因骤变--T790 M骤变。因此,辉瑞等众多药企及研讨人员一直在开发针对T790 M骤变的药物,以让(NSCLC)取得更长的生计时间及更高的生计质量。

T790 M突变药物

 图一 T790 M骤变药物

 图一中药物1和2(PF-06459988)是辉瑞开发的两个正对T790 M骤变药物,其间,化合物1在研讨中显示了巨大的医治潜力,因此,辉瑞的药物开发人员一直在优化该化合物的制备工艺。

药物分子1的初始合成工艺

 图二 药物分子1的初始组成工艺

 图二是药物1的初始组成工艺(8步)。在此工艺中,研讨人员使用商业化的化合物3为初始原料,通过SEM保护、NIS碘代、Negishi耦合、与化合物7发生SNAr反响、Buchwald-Hartwig反响成功得到了中心体10,每步产量均可达70%以上。可是,在第六步(step 6)脱去SEM保护基的时分遇到了较大的问题。研讨人员使用TFA处理化合物10可以得到羟基化合物11,可是得到的化合物11很难通过色谱别离得到醇品;其次,使用碳酸钾将化合物转化成12的过程中有多种杂质生成,且转化率在80%以下,将未转化的原料再次反响,则会有额定的杂质生成。将纯化的化合物12与酰氯反响即可得到药物1,可是总产率低!并且难以扩大规模,比如step 6-step 8三步反响在投料低于100mg时产量为41%,但当投料到3g的时分,产率仅有11%。因此,研讨人员一直在优化药物分子1的组成工艺,以满足更多的临床前和临床研讨。

药物分子1的优化工艺

 图三 药物分子1的优化工艺

 最近,辉瑞方面报导了一条药物分子1的新型工艺(图三)。在新的工艺中,研讨人员仍旧使用化合物3为起使原料,省去本来工艺中的SEM保护,直接使用NIS进行碘代得到化合物18;化合物18与原料7进行SNAr反响得到醚化合物19;然后,醚化合物19与有机锌化合物在钯催化剂进行Negishi耦合,得到产品中心体20;然后,中心体20与化合物9进行Buchwald-Hartwig反响得到中心体21;中心体21在盐酸条件下脱去Boc保护基得到前体化合物12;终究,前体化合物12与烯丙酰氯反响即可成功得到方针产品1,在此步骤中,研讨人员使用磷酸钾代替了原有工艺中的碳酸钠,成功提高了产率。

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